O novo protagonista é Nero, e Dante, aparece como o alvo da vingança do novato. Nero faz parte de um grupo fanático que cultua Sparda, o lendário cavaleiro negro que derrotou o demônio e que vem a ser pai de Dante e de Vergil.

Mas um dia, Dante ataca a irmandade e mata todos os seus membros. Será que Dante se voltou contra a humanidade? Nero usa novas armas poderosas e cheias de estilo, espadas, armas de fogo e pode transformar seu prazo numa arma intrigante: uma espécie de raio de luz que captura ou afasta os inimigos. Você terá que lutar muito para ajudar a revelar o mais oculto dos segredos Dante.